Как поддерживать качество воды, используемой в фармацевтическом производстве

В производстве лекарственных препаратов вода для фармацевтического применения (PW, WFI и др.) выходит за рамки традиционного понимания простого сырья; скорее, она представляет собой ключевой компонент, тесно связанный с международными принципами надлежащей производственной практики (GMP) в отношении безопасности, эффективности и получения регуляторных одобрений на лекарственный препарат. Недостаточное обслуживание системы водоснабжения в фармацевтике может стать причиной микробного загрязнения, химических остатков и, в худшем случае, остановки промышленного производства и опасных последствий для потребителей. Таким образом, крайне важно, чтобы фармацевтические компании разрабатывали стратегический и тщательный план действий по обслуживанию систем водоснабжения в рамках производственных линий. Цель данной статьи — изложить и представить основные шаги, а также оптимальные стратегии, гарантирующие постоянное и надежное качество воды, используемой в производстве.

Де velop ment of an Automated Water Quality Monitoring System.

Первый и наиболее важный шаг по поддержанию чистоты фармацевтической воды — это ведение четкой и непрерывной записи показателей качества воды. Внедрение эффективных стратегий сбора данных, а также надежной системы мониторинга фармацевтической воды обеспечивает соблюдение необходимых стандартов и предотвращает возможные случаи перекрестного загрязнения.

Прежде всего необходимо определить ключевые параметры мониторинга, относящиеся к конкретному типу фармацевтической воды. Система контроля для Очищенной воды (PW) включает мониторинг pH, электропроводности, общего органического углерода (TOC), а также микробов, тогда как для Воды для инъекций (WFI) дополнительно проводится тестирование на эндотоксины и применяются более строгие параметры. Параметры мониторинга должны соответствовать стандартам USP, EP, CP, а также международным нормативным требованиям.

Во-вторых, используйте комбинацию онлайн- и оффлайн-мониторинга. Онлайн-датчики могут измерять проводимость и температуру и отправлять оповещения при превышении определённых значений или их снижении ниже установленного уровня. Оффлайн-мониторинг может включать проверку на наличие микроорганизмов, общее органическое содержание (TOC) и других параметров с определённой периодичностью — например, ежедневно для микроорганизмов и еженедельно для TOC, что позволяет проводить более глубокую оценку по сравнению с возможностями онлайн-датчиков.

В-третьих, необходимо предпринять все шаги для систематизированного хранения всех данных мониторинга. Все записи должны надлежащим образом сохраняться и вестись с указанием мер по устранению отклонений, времени и даты, оператора и всех других значимых деталей. Записи должны соответствовать нормативным требованиям к качеству воды для прохождения аудита.

Внедрение регулярных протоколов очистки и дезинфекции

Загрязнение фармацевтической системы водоснабжения может возникать из-за биоплёнки, минеральных отложений или химических остатков. Для достижения оптимального состояния работы системы регулярные процедуры дезинфекции и очистки имеют жизненно важное значение для снижения этих рисков.

Во-первых, составьте график очистки на основе конструкции системы и частоты её использования. Например, баки хранения и контуры распределения могут нуждаться в дезинфекции еженедельно, тогда как мембраны обратного осмоса в системе очистки воды требуют очистки для удаления загрязнений ежемесячно. Составление графика в соответствии с производственными циклами имеет критическое значение. Проведение всей очистки и дезинфекции во время производственных циклов практически завершает очистку, а нарушения минимальны, таким образом очистка становится выполнимой.
 
Во-вторых, выберите чистящие и дезинфицирующие средства, соответствующие конкретной задаче. Эти материалы должны быть совместимы с компонентами и материалами системы, такими как нержавеющая сталь и пластик, чтобы избежать коррозии и выщелачивания. К числу безопасных средств относятся горячая вода (средство для дезинфекции), лимонная кислота (средство для удаления накипи) и перекись водорода (средство против микроорганизмов). Все эти средства должны быть фармацевтического качества, с минимальным выщелачиванием и остатками, чтобы защитить воду от загрязняющих агентов.
 
В-третьих, при необходимости следуйте утверждённым протоколам очистки. Каждая очистка, удаление посторонних соединений системы и всех связанных элементов должна выполняться таким образом, чтобы с помощью проверки можно было подтвердить чистоту системы. После очистки системы этот шаг крайне важен, чтобы гарантировать сохранение необходимых компонентов и исключить человеческие ошибки.

Систематически обслуживайте оборудование для очистки воды.

Основные компоненты фармацевтических систем водоподготовки, такие как мембраны обратного осмоса, ионообменные смолы, фильтры и насосы, требуют высокой степени профессионализма. Эти компоненты необходимо регулярно обслуживать, чтобы избежать непредвиденных неисправностей и обеспечить максимально эффективную очистку воды.

Во-первых, необходимо проводить плановые проверки, техническое обслуживание и замену расходных компонентов. Например, предварительные фильтры следует заменять каждые один-три месяца в зависимости от количества осаждённых примесей, чтобы предотвратить засорение. Ионообменные смолы, напротив, имеют срок службы от 1 до 2 лет и должны заменяться после снижения их способности удалять загрязнения. Что касается мембран обратного осмоса (RO), они могут служить от 2 до 3 лет, однако также нуждаются в регулярной проверке на утечки и требуют надлежащего ухода.

Во-вторых, отслеживайте работу критически важного оборудования. Специализированные параметры, которые необходимо контролировать в случае системы обратного осмоса, включают давление, расход и степень удаления примесей. Если наблюдается резкое и необъяснимое повышение давления или снижение степени удаления, это может указывать на повреждение мембраны или её загрязнение, что требует немедленной проверки. Другие важные компоненты, такие как насосы и клапаны, также следует регулярно проверять на наличие утечек и необычного шума. При длительном игнорировании эти проблемы могут привести к загрязнению системы.

В-третьих, ведите систематические и организованные записи по техническому обслуживанию. Отчетность по всем работам по техническому обслуживанию системы, включая, помимо прочего, замену компонентов и испытания производительности, является критически важной для каждого устройства. Эти записи необходимы для отслеживания срока службы компонентов системы, оптимизации технического обслуживания и аудита в соответствии с требованиями системы надлежащей производственной практики (GMP).

Надлежащий контроль системы хранения и распределения воды

Загрязнение характерно не только для неочищенных вод. Даже очищенная вода может быть загрязнена, если хранение и распределение организованы ненадлежащим образом. Застой воды и недостаточная циркуляция в контуре являются основными факторами, угрожающими качеству воды.

Во-первых, необходимо оптимизировать эксплуатацию и конструкцию бака для хранения. Резервуары должны изготавливаться из нержавеющей стали марки 316L (известной своими антикоррозийными и антимикробными свойствами), а также иметь коническое днище для эффективного слива. Для предотвращения проникновения атмосферных загрязнителей в резервуар потребуется небольшое избыточное давление (с использованием фильтрованного воздуха). Также необходимо избегать переполнения резервуара. Даже снижение циркуляции может привести к застою.

Во-вторых, необходимо поддерживать циркуляцию в контурах распределения. Застой воды в «мертвых зонах» (используемых, неиспользуемых или прямых участках контура) создает легко доступное и оптимальное место для размножения микроорганизмов. Конструируйте системы распределения таким образом, чтобы длина «мертвых зон» не превышала шести диаметров трубы, и обеспечьте циркуляцию воды со скоростью 1–3 м/с, с тем чтобы предотвратить осаждение частиц и прилипание микроорганизмов.

В-третьих, требуется регулярная санитарная обработка систем хранения и распределения. Помимо обычной дезинфекции, необходимо периодически проводить «ударную» дезинфекцию для уничтожения любых стойких биопленок, которые могут оставаться внутри системы. После выполнения этой процедуры система должна быть полностью промыта и проверена, чтобы убедиться в отсутствии остатков дезинфицирующего средства в системе.

Обучите сотрудников эксплуатационным процедурам и регулярному техническому обслуживанию систем

Отклонения в качестве воды часто возникают из-за ошибок персонала. Убедитесь, что сотрудники, эксплуатирующие и обслуживающие фармацевтические системы водоснабжения, полностью обучены и квалифицированы для выполнения необходимых процедур.

Во-первых, разработайте стратегию обучения, ориентированную на обязанности конкретного сотрудника. Необходимо проводить обучение по таким вопросам, как ежедневный контроль и регистрация показателей системы, запуск и остановка системы, а также базовая диагностика неисправностей. Технические специалисты по обслуживанию должны быть обучены более сложным вопросам, включая ремонт оборудования, замену компонентов и валидацию систем. Сотрудники отдела контроля качества должны пройти обучение процедурам испытаний воды и нормативно-правовой базе.

Во-вторых, обучение не должно заканчиваться после первоначального курса. По мере изменения нормативных требований и принятых передовых практик персонал также должен регулярно проходить дополнительное обучение. Со временем может возникнуть самоуспокоенность, и ключевые процедуры могут быть забыты — именно это и призвано предотвратить повторное обучение.

В-третьих, необходимо провести проверку обучения и определить уровень компетентности. Все учебные занятия должны быть зарегистрированы с указанием имён участников, даты и обсуждаемых тем. Регулярные оценки, такие как письменные экзамены или практические задания, должны использоваться для того, чтобы убедиться в способности сотрудников применять полученные знания. Оценка компетентности необходима для выявления пробелов в знаниях и последующего проведения более целенаправленного обучения.

Подготовка к отклонениям качества воды и реагирование на них

Отклонения в качестве воды могут возникать время от времени, несмотря на наши приложенные усилия по соблюдению стандартов. Наличие чётко определённого процесса управления отклонениями позволяет свести к минимуму возникающие проблемы, а также последствия для производства и соблюдения нормативных требований.

Во-первых, разработайте простой и понятный протокол реагирования на отклонения. Часть системы (например, резервуары, фильтры и трубопроводы) должна быть изолирована сразу после возникновения отклонения (например, по показателям микробного загрязнения), чтобы предотвратить дальнейшее заражение. Необходимо немедленно уведомить службы контроля качества, технического обслуживания и производства, чтобы они могли разработать план действий.

Во-вторых, что стало причиной этого отклонения? В случае четко определённой проблемы, что вызвало данное отклонение? С помощью различных инструментов (диаграмма Исикавы, метод 5 почему и др.) установите, была ли причина в неисправности оборудования, недостаточной санитарной обработке или в каком-либо виде человеческой ошибки. Независимо от характера проблемы, мы не хотим сталкиваться с ней снова в будущем.

В-третьих, определите и внедрите корректирующие и превентивные действия (CAPA). В данном случае утечка из-за неисправного замененного фильтра требует корректирующих действий, а в остальном для предотвращения отказов требуются строгие процедуры контроля, определенные в рамках превентивных действий. Процесс управления отклонениями имеет первостепенное значение и поэтому должен быть задокументирован для будущего использования.