製造ラインにおける医薬品用純水の維持方法

医薬品の製造において、医薬品用水（PW、WFIなど）は単なる原料という従来の理解を越え、むしろ医薬品の安全性、有効性および規制承認に関して、グローバルなGMP（適正製造基準）と密接に関連する重要な要素です。医薬品用水システムの適切な維持管理が行われないと、微生物汚染や化学物質残留の原因となり、最悪の場合、工業生産の停止や消費者への深刻な影響を招く可能性があります。したがって、製造ラインにおける医薬品用水の維持管理について、戦略的かつ慎重な行動計画を策定することは極めて重要です。本記事の目的は、製造工程で使用される水の継続的かつ信頼性の高い品質を保証するための主要なステップおよび最適な戦略を概説し提示することにあります。

De velop ment of an Automated Water Quality Monitoring System.

医薬品用水を常に清浄に保つための第一歩であり最も重要なステップは、水質指標の明確で継続的な記録管理を確立することです。適切なサンプリング手法と堅牢な医薬品モニタリングシステムを導入することで、必要な基準を満たし、交差汚染のリスクを回避できます。

まず、特定の種類の医薬品用水に関連する主要なモニタリング項目を定めます。純化水（PW）のシステムではpH、導電率、TOC、および微生物のモニタリングが含まれますが、注射用（WFI）の水はさらにエンドトキシン試験とより厳格な基準が追加されます。モニタリング項目は（USP、EP、CP規格）および国際的な規制基準に準拠していなければなりません。

第二に、オンラインとオフラインのモニタリングを組み合わせて使用します。オンラインセンサーは導電率や温度を測定し、特定の値が高すぎるまたは低すぎるとアラートを送信できます。オフラインモニタリングには、微生物、TOC、およびその他のパラメーターを特定の間隔（例：微生物は毎日、TOCは毎週）でテストし、オンラインセンサーよりも詳細な評価を行うことが含まれます。

第三に、すべてのモニタリングデータを体系的に保存するために必要なすべての手順を実施してください。是正措置の記録、日時、担当者、およびその他の関連する詳細情報を含め、すべての記録は適切に保管・管理されるべきです。これらの記録は、監査において水質規制に準拠している必要があります。

定期的な清掃および消毒プロトコルを実施する

製薬用水システムの汚染は、バイオフィルム、ミネラルスケール、または化学残留物によって引き起こされる可能性があります。システムの最適な性能状態を維持するためには、これらのリスクを低減するために定期的な消毒および清掃手順が不可欠です。

まず、システムの設計および使用頻度に基づいて清掃スケジュールを作成します。例えば、貯水槽や循環回路は毎週消毒が必要である場合があり、一方で水純化システムのRO膜は月次で目詰まり除去のための清掃が必要です。生産サイクルに合わせたスケジューリングが重要です。生産中における清掃および消毒作業は、ほぼ完全に実施可能であり、稼働への支障も最小限に抑えられます。
 
第二に、その作業に適した洗浄剤および消毒剤を選択してください。これらの薬品は、腐食や溶出の問題を回避するために、ステンレス鋼やプラスチックなどのシステム部品および材料と適合する必要があります。推奨される薬品には、熱湯（消毒剤）、クエン酸（除去剤）、過酸化水素（微生物殺滅剤）が含まれます。常にこれらの薬品は医薬品グレードである必要があり、溶出物や残留物が過剰にならないよう管理し、水が汚染されないように保護しなければなりません。
 
第三に、該当する場合は、承認された洗浄手順に従ってください。洗浄の際には、システム内の異物や接合部の除去など、関連するすべての工程を、システムが清浄であることを検証できる方法で実施する必要があります。洗浄後は、人為的ミスを防ぎ、必要な構成部品が確実に維持されるようにすることが極めて重要です。

水純化装置を体系的に保守管理する。

RO膜、イオン交換樹脂、フィルター、ポンプなど、薬剤用水システムの主要な構成部品はいずれも高度な専門性を必要とします。これらの部品は、予期せぬ故障を防ぎ、水の純化が十分に効果的であることを保証するために、定期的にメンテナンスを行う必要があります。

まず、定期点検やメンテナンス、消耗部品の交換を行ってください。たとえば、今後のプリフィルターは、沈殿物の量に応じて1〜3か月ごとに交換することで目詰まりを防ぐことができます。一方、イオン交換樹脂は寿命が1〜2年であり、不純物除去能力が低下した時点で交換すべきです。逆浸透（RO）膜の場合、寿命は2〜3年ですが、これも定期的に漏れのテストを実施し、適切にメンテナンスする必要があります。

第二に、重要設備の性能を常に追跡管理すること。逆浸透（RO）システムの場合、監視すべき専門的なパラメータには、圧力、流量、および除去率が含まれる。圧力が突然かつ理由なく上昇したり、除去率が低下した場合は、膜の損傷や汚損を示している可能性があり、直ちに点検を行うべきである。また、ポンプやバルブなどの他の重要な構成部品についても、漏れや異常音がないか定期的に点検する必要がある。長期間放置すると、これらはシステムの汚染を引き起こす可能性がある。

第三に、体系的で整理された保守記録を維持すること。部品交換や性能試験を含むがこれに限定されない、システムのすべての保守作業に関する報告は、各装置にとって極めて重要な記録となる。これらの記録は、システム構成部品の寿命管理、保守計画の最適化、およびGMP（医薬品製造管理及び品質管理基準）への適合性を確保するための監査において不可欠である。

水貯蔵および供給システムの適切な管理

汚染は未処理の水に限ったことではありません。貯蔵および分配が適切に管理されていない場合、浄化された水であっても汚染される可能性があります。滞留水や不十分な循環は、水質を損なう主要な要因です。

まず、貯蔵タンクの運用および設計を最適化する必要があります。貯蔵タンクは316Lグレードのステンレス鋼（非腐食性および抗菌性で知られています）で製造し、円錐形の底部を持つ構造とすることで効果的な排水が可能になります。大気中の汚染物がタンク内に入らないように、フィルターを通した空気を使用してわずかな正圧を維持する必要があります。また、タンクの過剰充填は避ける必要があります。循環がわずかに低下しただけでも、滞留が生じる可能性があります。

第二に、配管ループ内での循環を維持する必要があります。『デッドレッグ』（使用中、未使用、または直線部分のパイプ）内の滞留水は、微生物が繁殖するのに非常に適した環境となります。デッドレッグの全長がパイプ直径の6倍を超えないように配管システムを設計し、さらに水流が1～3 m/sの流速で循環するようにして、沈殿や微生物の付着が発生しないようにしてください。

第三に、貯蔵および配布システムの定期的な消毒が必要です。日常的な消毒に加えて、システム内に残存する可能性のある頑強なバイオフィルムを除去するために定期的な「ショック消毒」を実施する必要があります。この処置後は、システムを完全にすすぎ、消毒剤がシステム内に残っていないことを確認するための検査を行ってください。

従業員への運転手順およびシステムの日常メンテナンスに関するトレーニング

水質の偏差は、多くの場合人為的ミスが原因で生じます。製薬用水システムの運転および保守を行う担当者は、手順を確実に実行できるよう、十分な訓練を受け、資格を有していることを確認してください。

まず、個人の責任範囲に焦点を当てる訓練戦略を策定してください。日常的なシステム監視と記録、システムの起動および停止、基本的なトラブルシューティングにはすべて訓練が必要です。保守技術者には、機器の修理、部品交換、システムバリデーションといったより高度な分野での訓練が求められます。品質管理担当者には、水質試験手順および規制枠組みに関する訓練が求められます。

第二に、訓練は初期の訓練で終了するものではありません。規制基準や認められたベストプラクティスが変化するにつれて、スタッフの知識も随時更新されなければなりません。慢心が生じると重要な手順が忘れ去られてしまうため、このような定期的な訓練がそれを防ぐ目的で行われます。

第三に、トレーニングの内容をレビューし、従業員の能力レベルを特定する必要があります。すべてのトレーニングセッションは、参加者の氏名、日付および取り上げたトピックとともに記録されなければなりません。スタッフが学習した内容を実際に適用できるかを確認するために、筆記試験や実技評価などの定期的な評価を行う必要があります。能力評価を通じて知識のギャップを把握し、より的確な追加トレーニングを実施することが不可欠です。

水質の逸脱への備えと対応

継続的な標準維持の取り組みにもかかわらず、場合によっては水質の逸脱が生じることがあります。逸脱事象を管理するための明確な手順をあらかじめ定めておくことで、対処すべき問題や生産・規制遵守への影響を最小限に抑えることができます。

まず、簡単で明確な逸脱対応プロトコルを設定してください。逸脱が発生した場合（例：微生物数の規格外）直ちにシステムの一部（例えばタンク、フィルター、チューブ類）を隔離し、さらなる汚染を防ぐ必要があります。品質管理部門、メンテナンス部門、製造部門には迅速に通知を行い、対応策を即座に立案できるようにしてください。

第二に、この逸脱の原因は何ですか？特定された問題に関して、何がこの逸脱を引き起こしたのでしょうか？魚骨図や5Why分析などの各種ツールを活用して、原因が装置の故障、消毒不十分、あるいは何らかの人的ミスであったかどうかを特定してください。問題の内容が何であれ、同じ問題が将来再発しないようにすることが重要です。

第三に、是正および予防措置（CAPA）を定義し、実施します。この場合、不良な交換フィルターからの漏れに対しては是正措置が必要であり、故障の回避に関しては、予防措置で定義された厳格な管理手順が必要です。逸脱管理のプロセスは極めて重要であるため、将来の参考のために文書化されるべきです。