Wie man Wasser in Produktionslinien für pharmazeutische Zwecke pflegt

Bei der Herstellung von Arzneimitteln geht Wasser für pharmazeutische Zwecke (PW, WFI usw.) über das herkömmliche Verständnis eines einfachen Rohstoffs hinaus; vielmehr stellt es eine Schlüsselkomponente dar, die eng mit den weltweiten Guten Herstellungspraktiken (GMP) bezüglich Sicherheit, Wirksamkeit und behördlicher Zulassung von Arzneimitteln verknüpft ist. Mangelnde Wartung des pharmazeutischen Wassersystems kann zu mikrobieller Kontamination und chemischen Rückständen führen und im schlimmsten Fall zu Produktionsausfällen sowie gefährlichen Auswirkungen auf Verbraucher. Daher ist es entscheidend, dass pharmazeutische Unternehmen einen strategischen und sorgfältigen Handlungsplan zur Wartung des pharmazeutischen Wassers in den Produktionslinien erstellen. Ziel dieses Artikels ist es, die wichtigsten Schritte sowie optimale Strategien darzulegen und vorzustellen, um die kontinuierliche und zuverlässige Qualität des in der Produktion eingesetzten und verwendeten Wassers sicherzustellen.

De entwicklung eines automatisierten Systems zur Überwachung der Wasserqualität.

Der erste und wichtigste Schritt zur Sicherstellung der Reinheit von pharmazeutischem Wasser ist die lückenlose und kontinuierliche Dokumentation der Wasserqualitätskennzahlen. Die Implementierung aussagekräftiger Erfassungsstrategien sowie eines robusten Überwachungssystems für pharmazeutisches Wasser stellt sicher, dass die erforderlichen Standards eingehalten werden und vermeidet Kontaminationen.

Zunächst müssen die wesentlichen Überwachungsparameter festgelegt werden, die für die jeweilige Art des pharmazeutischen Wassers gelten. Das System für gereinigtes Wasser (PW) umfasst die Überwachung von pH-Wert, Leitfähigkeit, TOC, TOC und Mikroben, während für Wasser für Injektionszwecke (WFI) zusätzliche Endotoxin-Tests und strengere Parameter erforderlich sind. Die Überwachungsparameter müssen den USP-, EP- und CP-Standards sowie den weltweiten behördlichen Vorschriften entsprechen.

Zweitens eine Kombination aus Online- und Offline-Überwachung verwenden. Online-Sensoren können Leitfähigkeit und Temperatur messen und Warnungen senden, wenn bestimmte Werte zu hoch oder zu niedrig sind. Die Offline-Überwachung kann in bestimmten Intervallen wie täglich für Mikroben und wöchentlich für TOC die Prüfung auf Mikroben, TOC und andere Parameter beinhalten und ermöglicht tiefere Bewertungen, als Online-Sensoren erfassen können.

Drittens alle notwendigen Schritte unternehmen, um alle Überwachungsdaten geordnet zu speichern. Alle Aufzeichnungen sollten ordnungsgemäß aufbewahrt werden, einschließlich der Aufzeichnungen über Korrekturmaßnahmen, Zeitpunkt und Datum, Bediener und alle weiteren relevanten Details. Die Aufzeichnungen müssen den Vorschriften zur Wasserqualität für Audits entsprechen.

Regelmäßige Reinigungs- und Desinfektionsprotokolle implementieren

Die Kontamination eines pharmazeutischen Wassersystems kann durch Biofilme, Ablagerungen von Mineralien oder chemische Rückstände verursacht werden. Um den optimalen Leistungszustand des Systems zu erreichen, sind regelmäßige Desinfektions- und Reinigungsprotokolle entscheidend, um diese Risiken zu verringern.

Erstellen Sie zunächst einen Reinigungsplan basierend auf der Systemkonstruktion und der Nutzungshäufigkeit. Beispielsweise müssen Speichertanks und Verteilungsschleifen möglicherweise wöchentlich desinfiziert werden, während die RO-Membranen im Wasserreinigungssystem monatlich gereinigt werden müssen, um Verschmutzungen zu entfernen. Die Planung im Einklang mit den Produktionszyklen ist entscheidend. Die gesamte Reinigung und Desinfektion während laufender Produktionszyklen ist nahezu vollständig durchführbar, die Störungen sind minimal, und somit ist die Reinigung praktikabel.
 
Zweitens wählen Sie Reinigungs- und Desinfektionsmittel, die für die jeweilige Aufgabe geeignet sind. Diese Mittel müssen mit den Systemkomponenten und Materialien wie Edelstahl und Kunststoff verträglich sein, um Korrosion und Auslaugung zu vermeiden. Zu empfehlenswerten Mitteln gehören heißes Wasser (Desinfektionsmittel), Zitronensäure (Entkalker) und Wasserstoffperoxid (Mikrobiokid). Diese Mittel müssen stets pharmazeutischer Qualität entsprechen, um eine übermäßige Auslaugung und Rückstände zu verhindern, die das Wasser verunreinigen könnten.
 
Drittens, falls zutreffend, anerkannte Reinigungsprotokolle befolgen. Jede Reinigung, Beseitigung von Fremdverbindungen im System sowie alle damit verbundenen Maßnahmen sollten so durchgeführt werden, dass mithilfe einer Verifizierung nachgewiesen werden kann, dass das System sauber ist. Nach der Reinigung des Systems ist dieser Schritt entscheidend, um sicherzustellen, dass die gewünschten Komponenten erhalten bleiben und menschliche Fehler vermieden werden.

Wartung der Wasseraufbereitungsanlage systematisch durchführen.

Die wesentlichen Komponenten von pharmazeutischen Wassersystemen wie RO-Membranen, Ionenaustauscherharze, Filter und Pumpen erfordern alle ein hohes Maß an Fachkompetenz. Diese Komponenten sollten regelmäßig gewartet werden, um unvorhergesehene Störungen zu vermeiden und sicherzustellen, dass die Wasserreinigung so effektiv wie möglich ist.

Führen Sie zunächst planmäßige Inspektionen, Wartungen und den Austausch von Verschleißteilen durch. Beispielsweise sollten vorgeschaltete Vorfilter je nach vorliegender Schmutzmenge alle ein bis drei Monate ausgetauscht werden, um Verstopfungen zu vermeiden. Ionenaustauscherharze hingegen haben eine Lebensdauer von 1 bis 2 Jahren und sollten ausgetauscht werden, sobald ihre Fähigkeit, Verunreinigungen zu entfernen, nachlässt. Bei Umkehrosmose-(RO)-Membranen beträgt die Lebensdauer 2 bis 3 Jahre; diese müssen jedoch regelmäßig auf Lecks überprüft und ordnungsgemäß gewartet werden.

Zweitens die Leistung von kritischen Anlagen kontinuierlich überwachen. Zu den spezifischen Parametern, die bei einem RO-System überwacht werden sollten, gehören Druck, Durchflussrate und Rückhalterate. Wenn es zu einem plötzlichen und unerklärlichen Anstieg des Drucks oder einem Abfall der Rückhalterate kommt, könnte dies auf eine Membranbeschädigung oder Verschmutzung hinweisen, die umgehend überprüft werden sollte. Andere wichtige Komponenten wie Pumpen und Ventile sollten ebenfalls regelmäßig auf Leckagen und ungewöhnliche Geräusche geprüft werden. Wenn diese Probleme über einen längeren Zeitraum vernachlässigt werden, können sie eine Systemkontamination verursachen.

Drittens systematische und ordnungsgemäße Wartungsunterlagen führen. Berichte über alle Wartungsmaßnahmen am System, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, den Austausch von Komponenten und Leistungstests, sind für jedes Gerät entscheidende Dokumente. Diese Unterlagen sind unerlässlich, um die Lebensdauer der Systemkomponenten nachzuverfolgen und die Wartung sowie Audit-Optimierung im Einklang mit den Grundsätzen der Guten Herstellungspraxis (GMP) sicherzustellen.

Angemessene Kontrolle des Wasserspeicher- und Verteilsystems

Verunreinigungen treten nicht nur bei unbehandeltem Wasser auf. Sogar gereinigtes Wasser kann verunreinigt werden, wenn Lagerung und Verteilung nicht ordnungsgemäß verwaltet werden. Stagnierendes Wasser und unzureichende Umlaufzirkulation sind wesentliche Faktoren, die die Wasserqualität gefährden.

Zunächst muss der Betrieb und die Konstruktion des Lagertanks optimiert werden. Die Tanks sollten aus rostfreiem Stahl der Güteklasse 316L hergestellt sein (bekannt für seine korrosionsbeständigen und antimikrobiellen Eigenschaften), und sie sollten mit einem kegelförmigen Boden ausgeführt sein, um eine effektive Entleerung zu gewährleisten. Ein leichter Überdruck im Tank (mit gefilterter Luft) ist erforderlich, um das Eindringen atmosphärischer Verunreinigungen in den Tank zu verhindern. Außerdem muss das Überfüllen des Tanks vermieden werden. Bereits eine geringfügige Verringerung der Zirkulation kann zur Stagnation führen.

Zweitens sollte die Zirkulation in den Verteilungskreisläufen aufrechterhalten werden. Stagnierendes Wasser in ‚toten Enden‘ (genutzte, ungenutzte oder gerade Abschnitte eines Kreislaufs) bietet Mikroben einen leicht zugänglichen und optimalen Ort zur Vermehrung. Gestalten Sie die Verteilsysteme so, dass ‚tote Enden‘ insgesamt nicht länger als das Sechsfache des Rohrdurchmessers sind, und stellen Sie sicher, dass das Wasser zirkuliert und eine Geschwindigkeit von 1–3 m/s beibehält, sodass keine Sedimentation und mikrobielle Anhaftung stattfinden.

Drittens ist eine regelmäßige Desinfektion von Speicher- und Verteilsystemen erforderlich. Zusätzlich zur routinemäßigen Desinfektion ist eine periodische „Schockdesinfektion“ notwendig, um etwaige persistente Biofilme, die im System verbleiben könnten, zu beseitigen. Nach diesem Verfahren muss das System vollständig durchgespült und anschließend geprüft werden, um sicherzustellen, dass kein Desinfektionsmittel im System zurückbleibt.

Schulen Sie die Mitarbeiter in Bezug auf Betriebsabläufe und die regelmäßige Wartung der Systeme

Abweichungen in der Wasserqualität werden oft durch menschliches Versagen verursacht. Stellen Sie sicher, dass das Personal, das die pharmazeutischen Wassersysteme bedient und wartet, vollständig geschult und qualifiziert ist, um die Verfahren ordnungsgemäß auszuführen.

Erstellen Sie zunächst eine Schulungsstrategie, die sich auf die individuellen Verantwortlichkeiten konzentriert. Tägliche Systemüberwachung und Dokumentation, Systemstart und -herunterfahrt sowie grundlegende Fehlerbehebung erfordern eine Schulung. Wartungstechniker müssen in den fortgeschrittenen Themen wie Gerätereparatur, Komponentenaustausch und Systemvalidierung geschult werden. Mitarbeiter im Qualitätsmanagement müssen in den Wasseruntersuchungsverfahren und dem regulatorischen Rahmenwerk geschult sein.

Zweitens hört die Schulung nicht nach der Erstschulung auf. Da sich gesetzliche Vorschriften und anerkannte Best Practices ändern, muss auch das Personal laufend aktualisiert werden. Selbstzufriedenheit tritt ein und die wichtigsten Verfahren geraten in Vergessenheit, was genau der Zweck solcher wiederholten Schulungen ist, entgegenzuwirken.

Drittens muss die Schulung überprüft und der Kompetenzstand ermittelt werden. Alle Schulungsveranstaltungen müssen zusammen mit den Namen der Teilnehmer, dem Datum und den behandelten Themen dokumentiert werden. Regelmäßige Bewertungen, wie schriftliche Prüfungen oder praktische Tests, müssen eingesetzt werden, um sicherzustellen, dass die Mitarbeiter die erlernten Inhalte anwenden können. Kompetenzbewertungen sind notwendig, um Wissenslücken durch gezieltere Schulungen zu schließen.

Vorbereitung auf und Reaktion auf Abweichungen der Wasserqualität

Abweichungen bei der Wasserqualität können manchmal auftreten, trotz unserer sorgfältigen Bemühungen, die Standards aufrechtzuerhalten. Die Existenz eines definierten Verfahrens zur Handhabung solcher Abweichungen kann die auftretenden Probleme minimieren und Auswirkungen auf Produktion sowie Compliance verringern.

Zunächst muss ein einfaches und klares Protokoll für die Abweichungsbehandlung eingerichtet werden. Ein Teil des Systems (z. B. Tanks, Filter und Schläuche) muss sofort bei Auftreten einer Abweichung (z. B. bei mikrobiellen Zählwerten) abgeschottet werden, um eine weitere Kontamination zu vermeiden. Eine schnelle Benachrichtigung der Qualitätskontrolle, der Wartung und der Produktion ist erforderlich, damit diese einen Handlungsplan erstellen können.

Zweitens: Was hat diese Abweichung verursacht? Bei einem definierten Problem gilt es herauszufinden, was die Ursache dieser Abweichung war. Mithilfe verschiedener Werkzeuge (Fischgrätendiagramm, 5-Warum-Methode usw.) muss ermittelt werden, ob die Ursache ein defektes Gerät, eine unzureichende Desinfektion oder ein menschlicher Fehler war. Unabhängig vom konkreten Problem möchten wir in Zukunft nicht denselben Fehler erneut sehen.

Drittens müssen korrigierende und präventive Maßnahmen (CAPAs) definiert und umgesetzt werden. In diesem Fall erfordert das Austreten eines defekten Ersatzfilters eine korrigierende Maßnahme, und die Vermeidung weiterer Fehler setzt strenge Kontrollverfahren voraus, wie sie in den präventiven Maßnahmen festgelegt sind. Der Prozess des Abweichungsmanagements ist von größter Bedeutung und sollte daher zur späteren Referenz dokumentiert werden.